Рассмотрение роли прогестероновой терапии при эндометриозе


Reviewing the role of progesterone therapy in endometriosis

 

Этиология эндометриоза является многофакторной, во многом связанной с гормональными нарушениями: повышением локального синтеза эстрадиола (Е2), усилением чувствительности эндометриоидной ткани к эстрогенам и снижением противодействующего влияния прогестерона, в том числе, в результате резистентности к этому гормону.

 

Патогенетические механизмы развития резистентности к прогестерону обусловлены изменением экспрессии и нарушением баланса обоих типов эстрогеновых рецепторов (ЭР) и существующих в двух изоформах прогестероновых рецепторов (ПР), а также нарушением активности ферментов «стреоидогенного каскада». Для эндометриоза характерно повышение соотношения ЭРβ/Эрα и наоборот, снижение соотношения ПРB/ ПРA. По сравнению с нормальным эутопическим эндометрием в эндометриоидной ткани обнаруживается уменьшение экспрессии ПР-A и почти полное отсутствие ПР-B, в том числе из-за способности ЭРβ напрямую связываться с промотерной зоной ПР и снижать их экспрессию.

 

Повышение локальной продукции Е2 происходит за счет повышения активности ферментов ароматазы и 17β-гидроксистероид дегидрогеназы типа 1 (17βГСД-1)), которое сочетается с недостаточной активностью фермента 17βГСД-2, под влиянием которого определенное количество сильного Е2 должно превращаться в слабый эстрон (Е1). Накопление локального E2 стимулирует воспалительные процессы в эндометриоидной ткани за счет усиления образования простагландина E2 (ПГE2), который, в свою очередь, стимулирует активность ароматазы, создавая патологический замкнутый круг.

 

Медикаментозная терапия помогает избежать хирургического вмешательства, которое может привести к снижению овариального резерва, фертильности и более раннему наступлению менопаузы. В данном обзоре авторы подробно рассматривают имеющиеся к настоящему времени данные клинических исследований, подтверждающих высокую эффективность и безопасность использования прогестинов для лечения эндометриоза.

 

Результаты терапии эндометриоза во многом определяются фармакологическими свойствами прогестина и возможными дополнительными эффектами. Авторы данного обзора особое внимание уделили высокой эффективности диеногеста в минимальной дозе (всего 2 мг/сут), основываясь на существенной доказательной базе, накопленной за последние годы.  В первую очередь, они отметали, что диеногест способен преодолевать резистентность к прогестерону, благодаря влиянию на соотношение стероидных рецепторов, ссылаясь на статью Hayashi и соавт. [Hayashi A, et al. J Ovarian Res 2012;5:31]. Было показано, что этот прогестин нормализует соотношение стероидных рецепторов в культуре стромальных клеток эндометриом (повышение соотношения ПРB/ПРA и снижение соотношения ЭРβ/ЭРα), причем такой эффект не был отмечен на фоне препарата сравнения ─ агониста гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) лейпролида ацетата. Для примера, дидрогестерон  является сильным агонистом  ПР-В и слабым агонистом  в отношении ПР-A [Schindler AE, et al. Maturitas 2003;46:7–16; Rižner TL, et al. Steroids 2011;76:607–615].

 

Диеногест проявляет комплексное влияние на нарушенную продукцию эстрогенов посредством подавления активности ключевых ферментов: ароматазы и 17βГСД-1 [Shimizu Y, et al. Steroids 2011;76:60–67;Yamanaka K, et al. Fertil Steril 2012;97:477–482; Taisuke M, et al.  J Endocrinol 2015;225: 69–76].

 

В обзоре приводятся данные многочисленных исследований, доказавших клиническую эффективность диеногеста (снижение дисменореи, предменструальной и диффузной тазовой боли), сопоставимую с эффектами аГнРГ (бусерелином и лейпролида ацетатом) при более низкой выраженности побочных эффектовe [Harada T, et al. Fertil Steril 2009;91:675–681; Strowitzki T, et al. Int J Gynecol Obstet 2012;117:228–233.2012]. Наиболее значимыми краткосрочными побочными эффектами являются нерегулярные кровотечения в течение первых трех месяцев лечения, частота которых прогрессивно снижается, при том, что анальгетический эффект сохраняется спустя, по крайней мере, 6 месяцев после прекращения лечения [Petraglia F, et al. Arch Gynecol Obstet 2012;285:167–173].

 

На фоне терапии диеногестом отмечается снижение размеров очагов  глубокого эндометриоза (ректосигмовидного отдела кишечника  и мочевого пузыря) после 10-11 месяцев лечения, в то время как снижение боли было практически немедленным [Harada M, et al. Gynecol Endocrinol 2011;27:717–720; Leonardo-Pinto JP, et al. Eur J Obstetr Gynecol Reprod Biol 2017;211:108–111]. При назначении после цистэктомии препарат значимо снижал риск рецидива эндометриомы [Ota Y, et al. JEPPD 2015;7(2):63-67; Yamanaka A, et al. Eur J Obstetr Gynecol Reprod Biol 2017;216:51–55].

 

К долгосрочным неблагоприятным эффектам диеногеста авторы отнесли некоторое снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) [Seo J-W, et al. Eur J Obstetr Gynecol Reprod Biol 2017;212:9–144; Ebert AD, et al. J Pediatr Adolesc Gynecol 2017;30:560–567].*

 

Гормональная терапия остается важнейшим методом лечения эндометриоза и в идеале должна приводить к уменьшению размеров эктопических очагов, эффективно снижать боль, сохранять фертильность при максимально низкой частоте и выраженности гипоэстрогенных и других побочных эффектов, и быть экономически выгодной, что позволит применять ее для долгосрочного лечения эндометриоза.

 

Источник:

Abdul Karim AK, Shafiee MN, Abd Aziz NH, et al. Reviewing the role of progesterone therapy in endometriosis. Gynecol Endocrinol 2019;35(1):10-16

 

*Комментарий

 

Большой интерес для клиницистов, которые беспокоятся о состоянии костной ткани при длительном применении диеногеста, представляет статья М.А Шалиной и соавт., в которой авторы на основании собственного опыта дают практические  советы по ведению таких пациенток [Шалина М.А., Ярмолинская М.И., Мишарина Е.В. Влияние гормономодулирующей терапии на костную ткань при лечении эндометриоза.Журнал акушерства и женских болезней. 2018;67(5):50–55]. Авторы отмечают, что поскольку диеногест является синтетическим прогестином, то можно ожидать его отрицательное воздействие на костную ткань, подобное таковому медроксипрогестерона ацетата, использование которого приводит к доказанному снижению МПК. Однако при изучении этого вопроса  были получены противоречивые  результаты у женщин репродуктивного возраста, как «за»  [Seo J-W, et al. Eur J Obstetr Gynecol Reprod Biol 2017;212:9–144] , так и «против»  значимого снижения МПК на фоне приема препарата [Harada T, et al. Fertil Steril 2009;91(3):675-681; Strowitzki T, et al. Hum Reprod 2010;25(3):633-641; Балан В.Е. и соавт. Проблемы репродукции. 2017;23(6):66-70].

 

М.А Шалина и соавт. в своей статье отмечают, что на свой практике убедились что при длительном применении диеногеста (в течение ≥ 2 лет)  нередко выявляется значимое снижение МПК, но степень и сроки потери костной массы зависят от многих причин: исходные значения и темпы накопления пиковой костной массы, индекс массы тела, наличие или отсутствие овариальной дисфункции, длительных периодов ановуляции и нарушений менструального цикла по типу олиго- и аменореи, а также сопутствующих заболевания и др.). Своевременная диагностика снижения МПК, а также ее оценка в динамике позволяют эффективно предупреждать потерю костной массы в дальнейшем и осуществлять консервативное лечение эндометриоза в течение необходимого по длительности периода.