Токсичный гомеостаз в полости малого таза при эндометриозе ─ новый рубеж для медикаментозной терапии


Toxic pelvic cavity in endometriosis, a new frontier for medical therapies

 

На сегодняшний день эндометриоз является одной из наиболее частых причин бесплодия (до 40-50%), во многом, из-за того, что трубный фактор утратил свое значение в результате широкого внедрения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ)  [De Ziegler D, et al. Endometriosis and infertility: pathophysiology and management. Lancet 2010;376:730–8; Macer ML, Taylor HS. Endometriosis and Infertility: A review of the pathogenesis and treatment of endometriosis-associated infertility. Obstet Gynecol Clin North Am 2012;39(4):535–5].

 

Долгое время эндометриоз относился к разряду заболеваний, требующих обязательной хирургической постановки диагноза и гистологического исследования полученных биоптатов. Однако в эру ВРТ хирургическое лечение больше не является необходимой частью стандартного ведения пациенток с бесплодием, обусловленным эндометриозом,  поскольку оно не всегда приводит к полной нормализации биомолекулярных нарушений, связанных с хроническим воспалением и нарушением иммунного ответа со стороны брюшины малого таза.

 

В действительности существует множество факторов, обусловливающих токсичное микроокружение в области брюшины малого таза, снижающее вероятность наступления самопроизвольной беременности даже в случае малых /умеренных форм перитонеального эндометриоза:

 

  • Повышение числа макрофагов в перитонеальной жидкости способствует фагоцитозу сперматозоидов;
  • Снижение способности спераматозоидов к адгезии в zona pellucida;
  • Повышение уровней цитокинов;
  • Повышение синтеза иммуноглобулина;
  • Перитонеальная жидкость оказывает негативное влияние на эмбрион;
  • Снижение активности клеток натуральных киллеров.
  • Эндометриоз может способствовать овуляторным нарушениям (олигоовуляция, недостаточность лютеиновой фазы, и лютеинизация неовулировавшего фолликула).

 

По мнению авторов статьи, в настоящее время уменьшение токсичного влияния эндометриоза на перитонеальный гомеостаз в малом тазу представляет важный «рубеж», открывающий перспективы для разработки новых методов лечения с целью повышения шансов наступления самопроизвольной беременности. Поэтому продолжаются поиски новых «участников» обширного списка токсичных факторов, усугубляющих воспалительные процессы, например таких как церамиды  [Lee YH, et al. Elevated peritoneal fluid ceramides in human endometriosis-associated infertility and their effects on mouse oocyte maturation. Fertil Steril 2018;110:767–77]. Церамиды ─ это липиды, роль которых до сих пор обсуждалась в рамках защитного барьера кожи, поддержании ее функции и способности удерживать влагу.

 

Авторы напоминают также о результатах своего недавнего исследования, показавших увеличение заболеваемости хроническим эндометритом у  женщин с эндометриозом (˃ 40%) [Cicinelli E, et al. Higher prevalence of chronic endometritis in women with endometriosis: a possible etiopathogenetic link. Fertil Steril 2017;108:289–95]. Это может способствовать персистенции воспалительного процесса в малом тазу и снижать уровни самопроизвольного наступления беременности в свете гипотезы Сэмпсона (Sampson) о важной роли ретроградной менструации в патогенезе эндометриоза.

 

В будущем исследователи должны сосредоточить свои усилия на лучшем понимании возможных связей между воспалительными процессами в эндометрии и в области брюшины малого таза и их роли в формировании токсичной микросреды. Возможно, это поможет разработке новых методов лечения бесплодия, в том числе направленных на преодоление трудностей с наступлением самопроизвольной беременности.

 

 

Источник:

 

 de Ziegler D, Pirtea P, Poulain Marine, et al. Toxic pelvic cavity in endometriosis, a new frontier for medical therapies. Fertil Steril 2018;110(4): 644–645

 

 

Комментарий

 

Перитонеальный гомеостаз при эндометриозе способствует его прогрессированию. Доказано повышение концентраций различных ростовых факторов и цитокинов в перитонеальной жидкости (ПЖ) женщин с эндометриозом. Локальное воспаление и нарушение иммунологической защиты брюшины малого таза индуцирует не только боль, но и бесплодие [Sturlese E, et al. Reprod Immunol 2011;92:74–81; Salmeri FM, et al. Reprod Sci. 2015;22:165–172;  Vetvicka V, et al. al. Arch Gynecol Obstet 2016;294:897-904; McKinnon BD, et al. J Mol Endocrinol 2014;52:169–179; Laganà AS et al.  Arch Gynecol Obstet 2016; 293:941-9].

 

Современные процедуры ЭКО позволяют обойти многие, но не все токсичные эффекты перитонеального микроокружения.  Поэтому весьма актуальной становится проблема адекватной подготовки пациенток к вхождению в программу ЭКО. К тому же нельзя забывать и о том, что хроническое воспаление при эндометриозе ─ ключевой фактор нарушения рецептивности эндометрия и может служить важной причиной бесплодия из-за нарушения механизмов имплантации плодного яйца [Lessey BA,  Kim JJ. Fertil Steril 2017;108(1):19–27].

 

В недавнем систематическом обзоре было показано, что диеногест в дозе 2 мг/сут обладает значительным воздействием на многочисленные факторы, определяющие воспалительную микросреду в эутопическом эндометрии и в эндометриоидных  перитонеальных очагах и способен осуществлять контроль над процессами воспаления [Grandi G, et al. Inflamm Res 2016 Mar; 65(3):183-92].

 

Перечисляя «игроков», участвующих  в провоспалительном каскаде при эндометриозе, нельзя в не упомянуть о важном ростовом факторе мидкайне (МК), о котором знают не все клиницисты (прим. низкомолекулярный не гликозилированный протеин, известный как нейрит-стимулирующий фактор роста-2).  При проведении лапароскопии Nirgianakis  и соавт. измеряли уровень MK  в ПЖ женщин с эндометриозом, получавших диеногест в течение 3 месяцев  в предоперационный период или не получавших такого лечения, и  показали, что препарат значимо (P < 0,0001) снижал концентрацию MK: в среднем 2,44 нг/мл, IQR (межквартильный размах):1,12-4,70  по сравнению с пациентками, не получавшими лечение (в среднем, 5,26 нг/мл, IQR: 2,74–8,46). [Nirgianakis K, et al. Dienogest mediates midkine suppression in endometriosis. Hum Reprod 2016 Sep;31(9):1981-6].

 

Коморбидность эндометриоза с хроническим эндометритом отражает возможную общность их патогенетических механизмов и диктует необходимость дальнейшего изучения вопросов комплексного лечения этих двух заболеваний.