Эмпирическое медикаментозное лечение симптомов эндометриоза

 

Многие клиницисты поддерживают проведение эмпирического лечения эндометриоза до лапароскопического подтверждения эндометриоза или вообще  без такового. Оно позволяет  отложить  на время хирургическое лечение, кроме того, существует определенный уровень случаев ложно-негативного лапароскопического диагноза, хирургическое лечение является инвазивным  и дорогостоящим по сравнению с эмпирическими медикаментозными методами лечения, и несет риск возможных осложнений. Тем не менее, необходимо провести полное обследование,  включающее рассмотрение других возможных причин имеющихся симптомов и оценку воздействия болезни на общее состояние  женщины  до начала эмпирического лечения. Терапия тазовой боли не должна быть отсрочена до получения хирургического подтверждения эндометриоза, даже при том, что большая часть доказательств в РКИ получена у женщин с хирургически подтвержденным эндометриозом. Хотя определение конкретного лечения как первой линии против второй линии терапии достаточно произвольно, эксперты отнесли к первой линии то лечение, которое большинство клиницистов рассматривает при назначении эмпирической терапии, а  в качестве  второй  линии − лечение, которое  большинство из них применило бы после лапароскопически установленного диагноза. Легкодоступные варианты такой терапии хорошо переносятся, дешевы и включают нестероидные противовоспалительные средства  (НСПВС) (Allen et al., 2009), другие аналгетики (парацетамол и опиоиды, хотя многие клиницисты оставляют последние для терапии второй линии), комбинированные оральные контрацептивы (КОК) (Davis et al., 2007; Harada et al., 2008; Guzick et al., 2011; Vercellini et al., 2011), традиционные прогестины,  например, медроксипрогестерона ацетат (Crosignani et al., 2006; Schlaff et al., 2006) и норэтистерона ацетат (Vercellini et al., 2011; Brown et al., 2012) или более новые прогестины, такие как диеногест (Cosson et al., 2002; Harada et al., 2009; Momoeda et al., 2009; Ko¨ hler et al., 2010; Strowitzki et al., 2010a, b, 2012; Petraglia et al., 2012) и должны рассматриваться в качестве терапии первой линии при назначении эмпирического лечения. При определенных обстоятельствах некоторые клиницисты рассматривают назначение терапии второй линии, включающей агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) в комбинации с ЗГТ в качестве возвратной терапии (Brown et al., 2010), внутриматочную терапию  левоноргестрелом (ЛНГ-ВМС) (Abou-Setta et al., 2006) или опиоидные аналгетики как эмпирическую терапию у женщин, не адекватно ответивших на лечение препаратами первой линии перед хирургическим подтверждением диагноза или в период ожидания лапароскопического  хирургического лечения (некоторым женщинам, успешно ответившим на эмпирическую терапию  второй линии, может не потребоваться хирургическое лечение). Неясно, может ли  лечение, проведенное  до лапароскопии замаскировать диагноз, уменьшая проявление эндометриоидных имплантов и, следовательно,  затруднить хирургическое подтверждение эндометриоза. Важно подчеркнуть также, что  лечение НСПВС может сопровождаться серьезными побочными эффектами, включая появление пептических язв, и  оказывать неблагоприятное воздействие на овуляцию, а анальгетики, особенно опиаты, при ненадлежащем  без медицинского контроля использовании  несут риск злоупотребления и/или появления лекарственной зависимости. Все женщины, получающие медикаментозную терапию должны тщательно наблюдаться и регулярно посещать врача.

 

Хирургическое лечение симптомов эндометриоза

 

Должное обучение соответствующей лапароскопической хирургической технике рассматривают в качестве жизненно важного фактора, поскольку существуют  веские доводы в пользу стандартизации  опыта и навыков хирургов, необходимых для проведения сложных лапароскопических операций при эндометриозе. При планировании лапароскопического  хирургического лечения решающие требования включают следующие:  хирургическое вмешательство  должно быть выполнено в  соответствующих условиях,  гарантирующих предоперационное консультирование; проведение тщательной  хирургической экспертизы (чтобы гарантировать, что надлежащая в данных условиях процедура проводится самым опытным хирургом и в наиболее подходящее время); имеются соответствующие технические ресурсы; и осуществляется необходимое  наблюдение за пациенткой  после операции. Во всех случаях, когда это возможно, лапароскопическая хирургия более  предпочтительна по сравнению с лапаротомией. В случаях более тяжелого эндометриоза  особенно  важно, чтобы хирурги, планирующие  ограниченное хирургическое лечение на начальном этапе, обратились бы к более опытным коллегам, часто имеющим дело с эндометриозом, поскольку первое оптимальное  хирургическое вмешательство, как показано, приносит наибольшую выгоду  (Abbott et al., 2004).

Лапароскопическое хирургическое удаление эндометриоза (путем эксцизии или аблации или обоих методов)  − эффективное лечение первой линии для купирования  связанной с эндометриозом боли (Jacobson et al., 2009). Хотя в РКИ не удалось подтвердить преимущество эксцизии над аблацией (Wright et al., 2005; Healey et al., 2010), есть единодушное согласие экспертов в пользу иссечения эндометриоидных поражений там,  где это только возможно, особенно глубоких эндометриоидных очагов, которое, как полагают большинство хирургов, дает более полное избавление от этого заболевания  (Koninckx et al., 2012). Также общепризнано, что, даже после удаления эндометриоза опытным хирургом,  частота рецидивирования признаков и эндометриоидных поражений колеблется в пределах  от 10%  до 55 % в течение 12 месяцев  (Vercellini et al., 2009), в последующем у остальных женщин рецидивы возникают » в 10% случаев ежегодно (Guo, 2009). Риск того, что может потребоваться повторное хирургическое лечение выше у  женщин моложе 30 лет на момент проведения хирургического лечения  (Shakiba et al., 2008). Первые операции имеют тенденцию производить наилучший эффект,  чем последующие операции; купирование  боли в течение 6 месяцев отмечается » в 83 % случаев произведенных впервые эксцизий по сравнению с  53 % случаев при повторных оперативных вмешательствах  (Abbott et al., 2004). Поэтому нужно избегать чрезмерного числа повторных лапароскопических процедур. Роль диагностической лапароскопии была подвергнута сомнению, поэтому  идеальным является  хирургическое удаление эндометриоза в пределах компетентности хирурга.

Лапароскопическая эксцизия (цистэктомия) эндометриомы более предпочтительна по сравнению с лапароскопической аблацией (дренаж и коагуляция), так как, возможно, снижает риск рецидивирования симптомов и эндометриомы, хотя главное внимание следует уделять минимизации повреждения окружающей нормальной ткани яичника (Hart et al., 2008). Несмотря на то, что большинство эндометриоидных кист является по своей природе преимущественно внеяичниковыми образованиями, неоднократная цистэктомия, выполняемая даже высококвалифицированными хирургами, снижает объем  яичников (Biacchiardi et al., 2011). Значение многоступенчатой процедуры (хирургическое лечение с использованием ингибирующей медикаментозной терапии) требует дальнейшей оценки, особенно в случае крупных  образований в области яичников (Tsolakidis et al., 2010).

Хотя КОК снижают риск рецидива эндометриомы после овариальной цистэктомии (Seracchioli et al., 2010), имеющиеся доказательства  не поддерживают использование краткосрочных курсов лечения до или после операции  в комбинации с лапароскопическим удалением эндометриоза с целью улучшения результатов в отношении боли или частоты рецидивов  (Furness et al., 2009).

Разные подходы могут быть использованы при хирургическом лечении глубокого эндометриоза. Дилемма состоит в  том, что неполная резекция может снизить  результаты лечения в отношении симптомов (Vercellini et al., 2006), однако радикальные вмешательства увеличивают риск тяжелых осложнений, таких как повреждение уретры или прямой кишки (Koninckx et al., 1996). Все еще недостает доказательств, чтобы разработать наилучший хирургический подход при лечении глубокого эндометриоза. При эндометриозе кишечника  хирургические возможности включают «сбривание», круговую эксцизию   или эксцизию сегмента кишки и ре-анастомоз. Вместо того, чтобы сразу начать лечение с  операции на кишечнике, представляется оптимальным сначала рассмотреть возможность назначения медикаментозного лечения. Решение о необходимости  операции на кишечнике должно состояться  только на основе общего согласия после тщательного рассмотрения возможных рисков против выгоды такого подхода, идеально после междисциплинарных консультаций  предоставить необходимую информацию женщине о потенциальных хирургических осложнениях. Только после этого  должна выполняться операция на кишечнике опытными специалистами в области лапароскопии, избегая лапаротомии, когда это возможно.  Ясно, что для  хирургического лечения глубокого эндометриоза  требуется специальный хирургический опыт и операции  должны проводиться только в специализированных  центрах. Продолжает обсуждаться  роль гистерэктомии и параллельной овариэктомии, так как имеется мало надежных доказательств по этому вопросу, чтобы можно было  сообщить о них практическим врачам,  но если такое хирургическое вмешательство проводится, то оно должно быть выполнено лапароскопическим доступом там,  где это возможно. Результаты наблюдательных исследований свидетельствуют об улучшении симптомов  боли у женщин, которые подвергаются гистерэктомии при эндометриозе IV стадии по классификации r-ASRM  (Ford et al., 2004), но это может объясняться наличием  сочетанной патологии, например, аденомиоза.

 

Медикаментозное лечение симптомов эндометриоза

 

Авторы консенсуса произвольно определили в качестве первой линии терапии те препараты, которые большинство клиницистов рассматривают при назначении эмпирического лечения, а препараты второй линии предпочитают  назначать после лапароскопического подтверждения диагноза. Медикаментозное лечение может рутинно использоваться в качестве адъювантной терапии по отношению к хирургическому лечению до или после операции,   в качестве отдаленного  курса лечения после хирургического вмешательства или может входить в разработанную долгосрочную стратегию лечения в целях профилактики рецидивов эндометриоза или  эндометриоидных кист яичников (Vercellini et al., 2013).

Недорогие, легко доступные  препараты, которые хорошо переносятся, такие как НПВС (Allen et al., 2009), другие аналгетики (включая парацетамол с целью эффективного купирования боли), КОК и прогестины рассматриваются в качестве терапии первой линии лапароскопически подтвержденного эндометриоза (Davis et al., 2007; Harada et al., 2008; Guzick et al., 2011; Vercellini et al., 2011); КОК особенно эффективны для минимизации риска рецидивов эндометриомы после хирургического удаления кист (Seracchioli et al., 2010). Прогестины с доказанным в РКИ эффектом и специфическим  показанием для лечения эндометриоза, такие как медроксипрогестерона ацетат (Crosignani et al., 2006; Schlaff et al., 2006), норэтистерон (Vercellini et al., 2011; Brown et al., 2012) и диеногест (Cosson et al., 2002; Harada et al., 2009; Momoeda et al., 2009; Kӧhler et al., 2010; Strowitzki et al., 2010a, b, 2012; Petraglia et al., 2012)  также могут  рассматриваться в качестве терапии первой линии с учетом различных профилей побочны эффектов этих препаратов. Важно обсудить потенциальные побочные эффекты с женщиной перед предложением терапии,  рекомендуется также осуществлять тщательный контроль через регулярные промежутки времени после ее назначения.

Терапия второй линии может включать аГнРГ (Brown et al., 2010) с рутинным добавлением возвратной терапии в виде препаратов для ЗГТ (Farmer et al., 2009),  ЛНГ-ВМС, несмотря на то, что требуется проведение дополнительных исследований для оценки их эффективности в целом и относительной эффективности по сравнению с другими средствами (Abou-Setta et al., 2006), депо-формы прогестинов, хотя профили их побочных эффектов могут усугублять тяжесть такого лечения  (Bayoglu et al., 2011) и  опиоидные аналгетики. Другими возможными средствами для терапии второй линии могут быть парентеральные комбинированные оральные контрацептивы, такие как трансдермальные пластыри и вагинальные кольца (Vercellini et al., 2010). Даназол и гестринон также могут применяться, но тяжесть такого лечения усугубляется андрогенными эффектами этих препаратов (Selak et al., 2007), за исключением тех случаев, когда побочные эффекты отсутствуют, а  другое лечение оказалось неэффективным. Вопросы приемлемости побочных эффектов также должны быть тщательно обсуждены с женщиной.

Гипотетически, медикаментозная поддерживающая терапия в некоторых случаях могла бы быть эффективным вариантом лечения,  помогающим контролировать изменения, связанные с денервацией и ре-иннервацией тазовых нервов, которые, как полагают, предшествуют повышению чувствительности центральных механизмов регуляции боли и развитию хронического болевого синдрома. Использование лечения, например КОК, может быть длительным, однако необходимы дополнительные исследования для изучения возможностей медикаментозного вмешательства с целью  предотвращения развития хронического болевого синдрома. Кроме того, большинство медикаментозных средств эффективно только при  продолжительном использовании и признаки эндометриоза часто рецидивируют после прекращения лечения.

 

Хирургическое лечение связанного с эндометриозом бесплодия

 

Принципы проведения лапароскопического хирургического вмешательства при связанном с эндометриозом снижении фертильности сходны с таковыми при других симптомах заболевания. Соответствующее обучение хирургов является ключом к получению наилучших результатов. Очень важно оценить овариальный резерв у конкретной женщины с бесплодием перед проведением лапароскопического хирургического лечения (Pellicano et al., 2008), потому что появляется все больше доказательств, что хирургическое лечение эндометриом способствует его снижению  (Somigliana et al., 2012; Streuli et al., 2012). Наличие боли помимо бесплодия является важным аргументом в пользу решения о необходимости хирургического лечения, хотя хирургию и вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) нужно рассматривать как взаимодополняющие стратегии.

Лапароскопическое хирургическое удаление эндометриоза признано как эффективное средство улучшения фертильности при эндометриозе I и II стадии (Jacobson et al., 2010). Хотя РКИ не продемонстрировали преимущества эксцизии эндометриоидных очагов перед их аблацией, рекомендуется иссекать поражения, там, где это только возможно, особенно при глубоком эндометриозе, сопровождающимся болью  (Koninckx et al., 2012). До настоящего времени  в РКИ не проводилась оценка того, улучшает ли хирургическое вмешательство фертильность при эндометриозе III и IV стадии и при глубоком эндометриозе. Оценка функционального состояния  фаллопиевых труб и яичников в конце лапароскопической процедуры повышает шансы естественного наступления беременности  после операции  (Adamson and Pasta, 2010).

При эндометриомах размером > 4 см в диаметре следует проводить лапароскопическую эксцизию  (цистэктомию) там, где это возможно, что в большей мере  улучшает фертильность, чем аблация (дренаж и коагуляция) (Hart et al., 2008). Однако следует проявлять большую осторожность при  отделении эндометриомы  от окружающей  ткани, чтобы избежать удаления нормальной ткани яичников и негативного воздействия на овариальный резерв. Есть также данные,  что зашивание ткани с целью гемостаза предпочтительнее в отношении сохранения овариального резерва, чем электрохирургический гемостаз   (Pellicano et al., 2008), по крайней мере, минимизация использования энергетических методов с целью гемостаза обязательна. Молодые женщины, у  которых рассматриваются вопросы фертильности, могут извлечь выгоду при выборе криоконсервации ооцитов перед проведением операции на яичниках по поводу эндометриомы, особенно если она является  двусторонней.

Наилучший хирургический подход для лечения глубокого эндометриоза в контексте связанного с этим заболеванием бесплодия остается неясным, хотя результаты наблюдательных исследований свидетельствуют о хороших результатах в отношении фертильности у женщин, подвергшихся   лапароскопической эксцизии (Chapron et al., 1999; Vercellini et al., 2006; Barri et al., 2010) или лапароскопическому сбриванию очагов (Donnez and Squifflet, 2010). Точно так же в наблюдательных исследованиях эксцизия   очагов колоректального эндометриоза показала благоприятные результаты (Ferrero et al., 2009; Stepniewska et al., 2010). Однако на данный момент времени  эти хирургические подходы не были оценены в РКИ и при этом несут высокий риск потенциальных осложнений. Лапароскопическую хирургию для лечения глубокого эндометриоза, включая колоректальный эндометриоз, нужно рассматривать в качестве терапии второй линии после того, как было проведено ЭКО  (за исключением тех случаев, когда эта процедура по каким то причинам не выполнимо или у пациентки отмечаются тяжелые боли) и ее роль в отсутствие хронической боли нуждается в дальнейшей оценке.

Уровень наступления беременности после повторного хирургического лечения снижается почти вдвое по сравнению с показателем после первой операции  (Vercellini et al., 2009) и два цикла ЭКО могли бы быть более эффективными. Необходимость  хирургического лечения следует рассматривать у женщин со связанным с эндометриозом бесплодием, сопровождающимся характерными симптомами или при наличии  эндометриомы, а также в тех случаях,  когда показатели ЭКО ухудшаются и многие попытки остаются безуспешными.

Как было показано, медикаментозная адъювантная терапия в дополнение к лапароскопической хирургии не приносит пользы в отношении фертильности и поэтому не рекомендуется  (Furness et al., 2009); послеоперационная медикаментозная адъювантная  терапия может задержать наступление беременности в то время, когда фертильность могла улучшиться под влиянием хирургического лечения.

 

Вспомогательные репродуктивные технологии для лечения связанного с эндометриозом бесплодия

 

Медицинские технологии вспомогательной репродукции  (medically assisted reproduction (MAR), внутриматочная инсеминация в сочетании со стимуляцией овуляции являются эффективным методом лечения у женщин с минимальным-умеренным эндометриозом, если функция фаллопиевых труб не нарушена  (Tummon et al., 1997; Costello, 2004). Внутриматочная инсеминация/контролируемая стимуляция овуляции более эффективны по сравнению с внутриматочной инсеминацией без стимуляции, при этом стимуляция с использованием гонадотропинов более эффективна по сравнению с кломифеном; роль одной внутриматочной инсеминации у женщин с эндометриозом не ясна (Costello, 2004).

Однако многоплодная беременность  является ключевым риском стимуляции овуляции и все возможные шаги должны быть предприняты, чтобы попытаться этого избежать. Нет согласия о преимуществе  двойной инсеминации при проведении внутриматочной инсеминации (Subit et al., 2011). Однако ЭКО обычно рекомендуется в первую очередь и является   предпочтительной процедурой по отношению к одной внутриматочной инсеминации, в случае более тяжелых форм эндометриоза и нарушении функции фаллопиевых труб,  у женщин старшего возраста и/или при снижении качества спермы.

Остается не ясным, обеспечивает ли проведение только стимуляции овуляции преимущества в отношении улучшения фертильности у женщин с эндометриозом и выше ли эффективность гонадотропинов по сравнению, например, с летрозолом (Aygen et al., 2010).

Эндометриоз может оказывать негативное влияние на успех ЭКО по сравнению с бесплодием, обусловленным другими причинами (Barnhart et al., 2002). Тем не менее, ЭКО рекомендуется как лечение бесплодия у женщин с эндометриозом, особенно если нарушена функция фаллопиевых труб или существуют другие факторы бесплодия, такие как мужской фактор  (Soliman et al., 1993). Шансы на успех сходны у антагонистов ГнРГ по сравнению с протоколами с применением агонистов аГнРГ (Benschop et al., 2010). По-видимому, ЭКО не повышает риск рецидивов эндометриоза (D’Hooghe et al., 2006).

 

Адъювантная терапия при применении ВРТ в случае бесплодия, обусловленного  эндометриозом

 

Медикаментозная терапия (включая агонисты ГнРГ) (Rickes et al., 2002) и лапароскопическое хирургическое лечение (Tanahatoe et al., 2005) перед проведением внутриматочной инсеминации/контролируемой стимуляции овуляции не рекомендуется, поскольку данные, демонстрирующие преимущества такого лечения, недостаточны.

Лечение с помощью агонистов ГнРГ в течение 3–6 месяцев перед проведением ЭКО является эффективным и улучшает шансы на успех (Sallam et al., 2006). Данные, согласно которым рекомендуется применение КОК перед ЭКО/ИКСИ, недостаточны  (de Ziegler et al., 2010) и нет сравнительных данных по использованию КОК  и агонистов ГнРГ перед проведением этой процедуры.  Существует опасение, что наличие эндометриомы может нарушить функцию яичника, а с другой стороны, ответ яичников на стимуляцию овуляции в ходе ЭКО может  быть снижен у некоторых женщин после удаления этих образований (Yu et al., 2010). Преимущества лапароскопического удаления эндометриоза и/или эндометриомы перед проведением ЭКО в отношении результатов этой процедуры не ясны (Bianchi et al., 2009; Benschop et al., 2010), хотя оперативное лечение  может улучшить доступ к яичникам и  снизить вероятность инфекции, связанной с процедурой забора  ооцитов. Хотя проведение лапароскопического хирургического вмешательства после  повторных безуспешных попыток ЭКО может улучшить шанс естественного  наступления беременности, его роль в качестве  дополнения к ЭКО не ясна. Любые решения по выполнению хирургического вмешательства по поводу эндометриомы или глубокого эндометриоза перед процедурами ВРТ должны быть приняты только после получения  информированного согласия хирургов с  опытом проведения таких операций.

 

Медикаментозная терапия связанного с эндометриозом бесплодия

 

Отсутствуют доказательства пользы медикаментозного ингибирующего лечения  в отношении фертильности; подавление овуляции может задержать наступление беременности  и поэтому не рекомендуется (Hughes et al., 2007).